1. 血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能是什么？

血腦屏障（BBB）位于外周血液循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）之間。它是由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的選擇性屏障，周圍有基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足（圖1）。大腦內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)許多轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體，如EAAT1-3、GLUT1、LAT1等。星形膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元提供細(xì)胞連接 ^[1][2]。BBB作為“物理屏障”，因?yàn)橄噜弮?nèi)皮細(xì)胞之間復(fù)雜的緊密連接迫使大多數(shù)分子交通采取跨細(xì)胞途徑穿過(guò)BBB，而不是像大多數(shù)內(nèi)皮一樣通過(guò)連接間隙的細(xì)胞間移動(dòng) ^[3]。

如前所述，BBB是一個(gè)選擇性屏障，為大腦提供必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并介導(dǎo)許多廢物產(chǎn)物的流出。它限制了血液和大腦之間的離子和流體移動(dòng)，允許特定的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道調(diào)節(jié)離子交通，產(chǎn)生一個(gè)為神經(jīng)元功能提供最佳介質(zhì)的大腦ISF。更重要的是，BBB保護(hù)大腦免受飯后或運(yùn)動(dòng)后可能發(fā)生的離子組成的波動(dòng)，這將干擾突觸和軸突信號(hào)傳遞。該屏障有助于保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周組織（外周組織和血液）中起作用的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活性劑的庫(kù)分開，以便在這兩個(gè)系統(tǒng)中使用相似的藥劑而不會(huì)發(fā)生“串?dāng)_” ^[4]。

2. 影響血腦屏障通透性的因素有哪些？

血腦屏障通透性控制著什么可以從血流進(jìn)入大腦，什么不可以。BBB功能障礙是多種大腦疾病的病理原因[5]。已經(jīng)鑒定了許多信號(hào)因子，它們可以通過(guò)調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)組分來(lái)控制BBB的通透性，包括BBB處的連接蛋白、BBB基底膜的蛋白質(zhì)和信號(hào)介導(dǎo)因子。

以TJ蛋白為例，BBB處的連接蛋白包括TJ蛋白、整合素、Annexins和血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性磷酸酪氨酸磷脂酶。跨膜TJ由三大主要整合蛋白——claudins、occludin和連接粘附分子組成。細(xì)胞間TJ限制分子在血液和大腦之間的移動(dòng)，并且負(fù)責(zé)高P面關(guān)聯(lián)的嚴(yán)重?cái)U(kuò)散限制 ^[6]。許多信號(hào)介導(dǎo)因子和藥理學(xué)藥劑通過(guò)調(diào)節(jié)TJ蛋白或與TJ相關(guān)的蛋白的表達(dá)，特別是occludin、claudin-5和/或ZO-1，導(dǎo)致BBB功能障礙。改變與TJ相關(guān)的蛋白會(huì)改變BBB的通透性 ^[7][8]。

3. 目前血腦屏障通透性研究的現(xiàn)狀如何？

19世紀(jì)末，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)血腦屏障可以防止物質(zhì)不受控制地從血液泄漏到大腦。血腦屏障功能障礙可導(dǎo)致如多發(fā)性硬化癥、糖尿病甚至阿爾茨海默病等疾病。在科學(xué)家能夠理解這種功能障礙如何導(dǎo)致衰老疾病之前，他們需要了解健康的血腦屏障是如何正常老化的。

2018年，賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在果蠅模型中，血腦屏障的通透性在夜間更高。這項(xiàng)研究揭示了由晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的通透性節(jié)律，并依賴于BBB的perineurial膠質(zhì)細(xì)胞中的分子鐘，盡管外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被限制在subperineurial膠質(zhì)細(xì)胞（SPG）中。這些結(jié)果已發(fā)表在名為《細(xì)胞》的雜志上 ^[9]。

以前人們認(rèn)為血腦屏障的通透性隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，但這是真實(shí)的嗎？2020年，Tony Wyss-Coray的團(tuán)隊(duì)研究了血漿蛋白穿透年輕和老年小鼠大腦的能力。他們的研究表明，血腦屏障允許比之前認(rèn)為的更多的血液來(lái)源蛋白進(jìn)入健康大腦，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，進(jìn)入大腦的血漿蛋白總量實(shí)際上減少了 ^[10]。作者的發(fā)現(xiàn)有助于理解大腦對(duì)系統(tǒng)蛋白信號(hào)的響應(yīng)以及血腦屏障在與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退中的作用，以及有望改善藥物輸送至大腦的方式。

BBB對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，在正常衰老過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷無(wú)數(shù)的變化。最近，William A. Banks等人發(fā)現(xiàn)，隨著健康衰老，vBBB處的滲漏性略有增加，這與某些類型與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退相關(guān)。這項(xiàng)研究還揭示了，當(dāng)一個(gè)人攜帶ApoE4等位基因時(shí)，大多數(shù)與年齡相關(guān)的BBB變化會(huì)加速，這是發(fā)展阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)最大的基因 ^[11]。攜帶ApoE4基因的人在從大腦清除β-淀粉樣肽方面存在困難，這導(dǎo)致斑塊的積累。隨著我們年齡的增長(zhǎng)，血腦屏障中的泵在清除β-淀粉樣肽方面變得不那么有效。在阿爾茨海默病患者中，這個(gè)泵甚至更不有效。

4. 與血腦屏障通透性相關(guān)的特色靶點(diǎn)

CUSABIO收集并列出與血腦屏障通透性相關(guān)的分子/靶點(diǎn)，請(qǐng)點(diǎn)擊查看所有相關(guān)分子/靶點(diǎn)及其研究試劑。

● 血管生成中的粘附分子

● 細(xì)胞外基質(zhì)及相關(guān)分子

● 血紅素代謝

● 一氧化氮合成分子

● 血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)體

● 細(xì)胞骨架纖維及相關(guān)蛋白

● 內(nèi)皮細(xì)胞分化標(biāo)志物

參考文獻(xiàn)：

[1] Begley, D. J. & Brightman, M. W. Structural and functional aspects of the blood–brain barrier [J]. Prog. Drug Res. 2003, 61, 40–78.

[2] Abbott, N. Joan; R?nnb?ck, Lars; Hansson, Elisabeth. Astrocyte–endothelial interactions at the blood–brain barrier [J]. 2006, 7(1), 41–53.

[3] Hawkins, B. T. & Davis, T. P. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 173–185.

[4] Abbott, N. J. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology [J]. Neurochem. Int. 2004, 45, 545–552.

[5] Mohammed M. A. Almutairi, Chen Gong, Yuexian G. Xu, et al. Factors controlling permeability of the blood–brain barrier [J]. Cell. Mol. Life Sci. 2015.

[6] Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, et al. Modulation of tight junction structure in blood–brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes [J]. J Cell Sci. 1994, 107 (Pt 5): 1347–1357.

[7] Hawkins BT, Davis TP. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol Rev. 2005, 57(2):173–185.

[8] Dobrogowska DH, Vorbrodt AW. Immunogold localization of tight junctional proteins in normal and osmoticallyaffected rat blood–brain barrier [J]. J Mol Histol. 2004, 35(5):529–539.

[9] Shirley L.Zhang, ZhifengYue, Denice M.Arnold, et al. A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux [J]. Cell. 2018, 173 (1): 130-139.

[10] Yang AC, Stevens MY, Chen MB, et al. Physiological blood-brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis [J]. Nature. 2020 Jul;583(7816):425-430.