細(xì)胞因子和神經(jīng)炎癥
細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞之間的溝通，參與細(xì)胞復(fù)雜行為的活動(dòng)。在腦部神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茨海默?。ˋD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、帕金森病和亨廷頓氏舞蹈癥中，神經(jīng)炎癥為常見癥狀。神經(jīng)炎癥反應(yīng)在腦損傷的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，并常伴有促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。本文主要介紹神經(jīng)炎癥產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子的作用。
神經(jīng)炎癥的來源是什么？
在介紹神經(jīng)炎癥產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子之前，先了解一下神經(jīng)炎癥的來源。神經(jīng)炎癥包括神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)損傷、感染或神經(jīng)退行性疾病的生化和細(xì)胞反應(yīng)。衰老、代謝性疾病和病毒感染是炎癥的主要來源，可影響血管和神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，如SVD，小血管病[1] （圖1）。
圖1. 神經(jīng)炎癥的來源
*圖片來源于Mol Med Rep 出版物[1]
有研究表明，在高血壓、糖尿病、抑郁癥、癡呆癥或腦損傷等衰老和代謝性疾病中，神經(jīng)炎癥的分子機(jī)制很可能相同 [2]。以老年人為例，炎癥機(jī)制與癡呆和功能障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。全身和局部中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥能導(dǎo)致小血管?。⊿VD）引起的血管性癡呆 [3][4]，推測微血管改變導(dǎo)致慢性低灌注狀態(tài)，促使少突膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)死亡和髓鞘纖維連續(xù)變性，使得低級(jí)炎癥導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增大[5]。
神經(jīng)炎癥中的促炎細(xì)胞因子
神經(jīng)炎癥，往往在炎癥性脫髓鞘疾?。ɡ?，多發(fā)性硬化癥）和感染（細(xì)菌性和病毒性腦炎）中發(fā)生，其特征是白細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血腦屏障（BBB）完整性破壞。淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞是組織損傷的主要介質(zhì)，向組織輸送細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)。研究顯示，許多促炎細(xì)胞因子是入侵白細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中的關(guān)鍵因子，包括IL-23、IL-6、IL-1β、IFNγ、TNF和GM-CSF[6][7][8] （圖2）。IL-1β和IL-6是炎癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種重要的細(xì)胞因子。IL-23誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為高致病性的Thl7細(xì)胞。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)組織損傷[9]。
圖2. 神經(jīng)炎癥的示意圖
*圖片來源于Nat Rev Immunol 出版物
IL-23和神經(jīng)炎癥
IL-23是一種異源性細(xì)胞因子，由IL-23特有的p19亞基和與IL-12共有的p40亞基組成。IL-23主要由次級(jí)淋巴組織中的抗原呈遞細(xì)胞（APCs）產(chǎn)生，比如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等。IL-23使T細(xì)胞向不同的功能表型分化，如產(chǎn)生IL-17的T輔助細(xì)胞（Th17）等[10]。研究表明，IL-23/Th17在神經(jīng)炎癥中起著關(guān)鍵作用[11]。
阻斷IL-23可改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，這是一種多發(fā)性硬化癥（MS）的動(dòng)物模型，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘疾病[12]。一般認(rèn)為，MS發(fā)生于急性炎癥病變，由于血腦屏障（BBB）的破壞，急性炎癥病變由自主反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)。這種神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了由T細(xì)胞，B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的炎性細(xì)胞的浸潤以及脫髓鞘的局灶斑塊的形成。YuhongYang等報(bào)道，IL-23驅(qū)動(dòng)的Th-17細(xì)胞在MS和EAE發(fā)病機(jī)制中起主要作用[13]。此外，Li等報(bào)道，在活動(dòng)性和慢性活動(dòng)性多發(fā)性硬化病變中，活化的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-23 p19[14]。
IL-6和神經(jīng)炎癥
如前所述，AD患者死后腦內(nèi)普遍存在神經(jīng)炎癥[15]。β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是AD病理的標(biāo)志。許多研究證實(shí)，Aβ在培養(yǎng)中可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-6表達(dá)[16]。在海馬神經(jīng)元中，Aβ和IL-6均能誘導(dǎo)突觸功能障礙[17]。
AD能伴隨著IL-6水平的上升而上升，但它不能作為生物標(biāo)志物，因?yàn)樗矔?huì)隨著年齡增長而增加。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞都可以產(chǎn)生IL-6，IL-6誘導(dǎo)它們?cè)鲋澈图せ睿⒃鰪?qiáng)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，包括前列腺素、細(xì)胞因子、趨化因子和急性期蛋白，如APP。此外，IL-6還能上調(diào)cdk5/p35復(fù)合物，該復(fù)合物參與Tau蛋白的過度磷酸化。
IL-1β與神經(jīng)炎癥
IL-1β屬于IL-1家族的成員，是最早發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素，通過IL-1R1信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮促炎反應(yīng)[18]。神經(jīng)炎癥被定義為大腦對(duì)損傷的先天性免疫反應(yīng)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)的標(biāo)志是表型膠質(zhì)激活和免疫信號(hào)分子的產(chǎn)生。
IL-1β與體內(nèi)急性神經(jīng)炎癥形成的過程密切相關(guān)。嚙齒動(dòng)物的大腦中的IL-1β，會(huì)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的快速激活。通過在人體中給藥L-1β或在腦中表達(dá)IL-1β的小鼠中，證明了IL-1β能夠引發(fā)自身表達(dá)的增強(qiáng)[19]。此外，反哺行為導(dǎo)致IL-1局部的升高就能驅(qū)動(dòng)大腦中的神經(jīng)炎癥變化。
IFNγ與神經(jīng)炎癥
IFNγ是一種促炎細(xì)胞因子，由外周細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和NKT細(xì)胞產(chǎn)生。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）細(xì)胞在特定的刺激下也能產(chǎn)生。在健康腦實(shí)質(zhì)中T淋巴細(xì)胞、NK和NKT細(xì)胞中，IFNγ稀少。IFNγ被認(rèn)為僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、炎癥性疾病、外傷和腦卒中等病理?xiàng)l件下對(duì)腦功能起作用[20]。Sun L等報(bào)道抗IFN-γ抗體可加重神經(jīng)炎癥的急性病程，導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。促炎細(xì)胞因子IFN-γ通過誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-6在急性神經(jīng)炎癥期間提供神經(jīng)保護(hù)[21]。
TNF和神經(jīng)炎癥
TNF又稱TNF-α，炎癥中的一種關(guān)鍵介質(zhì)，具有抗菌免疫等多種正常生理功能。神經(jīng)炎癥通常是與大腦相關(guān)的炎癥，它能激活小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的表達(dá)，但沒有水腫和中性粒細(xì)胞浸潤等外周炎癥的典型特征[22]。
NFκB是激活許多促炎癥基因轉(zhuǎn)錄的最重要轉(zhuǎn)錄因子之一TNF-α誘導(dǎo)NFκB激活，這使TNF-α成為神經(jīng)炎癥關(guān)鍵細(xì)胞因子礎(chǔ)。有研究表明，TNF-α至少誘導(dǎo)5種不同類型的信號(hào)，包括NFκB的激活、細(xì)胞凋亡途徑、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38絲裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）和c-Jun N端激酶（JNK）[23][24]。
GM-CSF和神經(jīng)炎癥
多發(fā)性硬化癥是典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎癥性疾病。MS病變中包含不同的免疫細(xì)胞，但個(gè)別細(xì)胞類型與疾病病因密切相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中，自身反應(yīng)性輔助性T（Th）細(xì)胞通過產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）作用于髓細(xì)胞，誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[25]。此外，GMCSF參與T H細(xì)胞和骨髓細(xì)胞之間的溝通。GM-CSF是病原性T H細(xì)胞在IL-23R參與下產(chǎn)生的細(xì)胞因子。雖然GM-CSF缺乏會(huì)導(dǎo)致EAE的抗原特異性耐受IL7的研究先于有關(guān)IL-17在神經(jīng)炎癥中的作用，但直到最近，研究發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞分泌的GM-CSF與疾病進(jìn)展之間的聯(lián)系。
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