SSTR2：賽諾菲與諾華雙線布局SSTR2藥物！
日期：2024-11-26 13:14:00
近日，賽諾菲公司聯(lián)合投資2000萬美元，獲得了Zucara Therapeutics公司“首創(chuàng)”靶向SSTR2的1型糖尿病新藥ZT-01的優(yōu)先談判權(quán)。ZT-01是一款生長抑素2型(SSTR2)受體拮抗劑，能夠預(yù)防使用胰島素療法的人發(fā)生低血糖，具有潛在“同類首創(chuàng)”的作用機(jī)理。1b期概念驗(yàn)證試驗(yàn)顯示，近90%的受試者在服用ZT-01后胰高血糖素顯著增加，與安慰劑相比，采用3 mg和20 mg ZT-01分別導(dǎo)致峰值胰高血糖素相對于基線平均變化14 pg/mL和20 pg/mL（p<0.0001）。該融資還將資助ZT-01正在進(jìn)行的2a期試驗(yàn)的剩余部分，旨在評估ZT-01對1型糖尿病（T1D）患者夜間低血糖事件的影響。此外，諾華公司（Novartis）宣布與Ratio Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)價(jià)值7.45億美元的全球獨(dú)家許可與合作協(xié)議，共同開發(fā)SSTR2的放射性治療藥物。這些合作和投資不僅展示了SSTR2藥物在治療領(lǐng)域的潛力，也反映了制藥巨頭們對這一靶點(diǎn)SSTR2的重視和對未來治療策略的布局 [1-2]。
1. SSTR家族的發(fā)現(xiàn)
1973年Brazeau等人在羊的下丘腦提取物中首次發(fā)現(xiàn)了生長抑素（Somatostatin, SST）。隨后的研究表明，SST主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺、胃腸道以及免疫系統(tǒng) [3]。SST具有廣泛且高效的抗分泌功能，是重要的激素分泌抑制劑。1990年代以后，利用配體結(jié)合分析技術(shù)，生長抑素受體（Somatostatin Receptor，SSTR）被發(fā)現(xiàn)。目前，研究者們已克隆和鑒定出五種SSTR亞型，按發(fā)現(xiàn)的順序分別命名為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5 [4-5]。機(jī)體內(nèi)各組織可表達(dá)多種SSTR，其中以SSTR2表達(dá)最多。
研究表明，SSTR屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，SST主要是靶向于SSTR發(fā)揮作用。五種亞型均與Gi蛋白偶聯(lián)，通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（Adenylate Cyclase，AC）的活性，進(jìn)而影響胞內(nèi)cAMP濃度，將外源信號傳遞至胞內(nèi)。因此，SSTR在介導(dǎo)生長抑素的生物學(xué)活性和功能方面尤為重要。在人機(jī)體中，SSTR參與多種激素的分泌調(diào)節(jié)，且與腫瘤的生長和增殖等過程相關(guān)（圖1） [6]。SSTR對不同組織中各類細(xì)胞的影響取決于細(xì)胞表面表達(dá)的生長抑素受體亞型，在這些亞型中，SSTR2是研究最多的。
圖1. SSTR家族調(diào)控重要機(jī)體活動(dòng) [6]
*圖片來源于Nature Reviews Endocrinology出版物 [6]
2. 什么是SSTR2？
生長抑素受體2（Somatostatin Receptor 2，SSTR2）是一類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,其天然配體是生長抑素（SST） [7]。它是一種堿性穩(wěn)定親水性蛋白，無信號肽，存在7個(gè)跨膜區(qū)，作用于質(zhì)膜結(jié)構(gòu) （圖2） [3]。二級結(jié)構(gòu)主要為α-螺旋，屬7tm GPCRs超家族。SSTR2基因及其編碼蛋白在進(jìn)化上高度保守，參與調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體信號通路。SSTR2是唯一一種有SSTR2a和SSTR2b這2種異構(gòu)體的SSTR亞型受體蛋白 [8]。通過STRING蛋白網(wǎng)絡(luò)互作分析，SSTR2相互作用的蛋白質(zhì)包括CORT、SST、NPY、GHRL、GNAI1、GNAI2、GNAI3、SHANK1、HIVEP2 [9]。大量研究證實(shí)，SSTR2蛋白主要參與G蛋白偶聯(lián)受體途徑等生物學(xué)過程；參與調(diào)控GTP酶激活蛋白結(jié)合和多類激素活性等分子功能，與疾病聯(lián)系緊密 [10]。
圖2. SSTR2a 結(jié)構(gòu)示意圖 [3]
*圖片來源于Cellular peptide hormone synthesis and secretory pathways出版物 [3]
SSTR2廣泛分布于正常組織中，如腦下垂體、胰島、腎上腺、胸腺、胃腸道以及免疫系統(tǒng)等，在不同受體的組織，表達(dá)譜各不相同。研究表明，SSTR2與胃酸分泌、組胺及胃泌素的釋放等關(guān)系密切 [11]。進(jìn)一步的研究表明，SSTR2在多種類型的實(shí)體瘤中常高表達(dá)，包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和小細(xì)胞肺癌 [12-13]。目前，SSTR2在肢端肥大癥、庫欣病、消化道出血和垂體腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療方面應(yīng)用廣泛。SSTR2已發(fā)展成為治療多種疾病的潛在候選藥物。
3. SSTR2結(jié)合SST的抗腫瘤作用機(jī)制
當(dāng)SSTR2或其它亞型與SST結(jié)合后，可能經(jīng)cAMP，MAPK，PI3K等信息通路，抑制DNA合成發(fā)揮抗腫瘤作用 [14-16] （圖3）。目前發(fā)現(xiàn)，SSTR2或其它亞型結(jié)合SST后，抗腫瘤的作用機(jī)制主要涉及以下傳導(dǎo)途徑：
1）腺苷酸化環(huán)化酶途徑：SSTR與腺苷酸化環(huán)化酶結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺嘌呤核苷酸（adenosine monophos-phate，cAMP）水平，低濃度的cAMP抑制蛋白激酶的活性，進(jìn)而阻止癌基因激活，抑制腫瘤。
2）蛋白酪氨酸磷酸途徑：SSTR導(dǎo)致蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）上調(diào)，使酪氨酸激酶去磷酸化而失活，并抑制促絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多種蛋白激酶，抑制癌基因，c-fos、c-mys、c-jun等轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成。
3）磷脂酞肌醇3激酶途經(jīng)：SSTR通過抑制PI3K以及上調(diào)p21和p27的表達(dá)，抑制PRb的磷酸化和E-細(xì)胞周期依賴激酶復(fù)合體（cyclin E-cyclin-dependent kinase 2 complex）。
4）鈣離子通道途經(jīng)：SSTR使Ca2+和H+間發(fā)生離子交換，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，增加胞內(nèi)環(huán)境的酸化水平，使細(xì)胞增殖發(fā)生抑制。
圖3. SSTR結(jié)合SST抗腫瘤機(jī)制 [16]
*圖片來源于Molecules出版物 [16]
4. SSTR2在腫瘤等疾病中的作用
如前所述，SSTR2可參與生物體內(nèi)的眾多細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，如GPCR下游信號和腺苷酸環(huán)化酶抑制途徑，通過改變其結(jié)構(gòu)來激活下游的信號分子，進(jìn)而調(diào)控生命體的眾多生理和病理反應(yīng)過程。近年來，SSTR2被作用于肢端肥大癥、庫欣病和消化道出血。此外，大量研究證實(shí)，SSTR2在多種腫瘤細(xì)胞中頻繁高表達(dá)，尤其是神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。借助于這些特性，SSTR2已經(jīng)成為治療肢端肥大癥，以及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等腫瘤的重要靶點(diǎn)。
4.1 SSTR2與腫瘤
SSTR2除了在正常組織中分布較為廣泛外，在多種類型的實(shí)體瘤中常過度表達(dá)，如熱門的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。有研究發(fā)現(xiàn)，80-90%的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都表達(dá)SSTR，且主要是SSTR2，分化好的肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相比于未分化的SSTR2表達(dá)密度高 [17-18]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumors，NET）包括來自內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的多種激素分泌腫瘤，這些細(xì)胞通常具有遺傳性或散發(fā)性基因突變，目前用于NET腫瘤的治療方法主要包括化學(xué)療法和放射療法，但毒性大。SSTR2將是開發(fā)NET的新治療方法的潛力靶點(diǎn)。除了NET，SSTR2還在多種腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，表現(xiàn)出多功能，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤 [19]、垂體腺瘤 [20]、黑色素瘤 [21]、甲狀腺癌 [22]、腦膜瘤 [23]、乳腺癌 [24]、胃癌 [25]、肺癌 [26]等等。因此，SSTR2靶點(diǎn)正成為腫瘤靶向治療研究的熱點(diǎn)。
4.2 SSTR2與肢端肥大癥等疾病
SSTR2不僅在腫瘤中發(fā)揮重要的功能，它的表達(dá)還和內(nèi)分泌與代謝等疾病相關(guān)，如庫欣綜合征、肢端肥大癥、垂體ACTH分泌過多 [27-28]。肢端肥大癥是一種由于垂體腺瘤分泌過量生長激素，起病隱匿的慢性進(jìn)展性內(nèi)分泌疾病。庫欣病是一種罕見的疾病，又稱皮質(zhì)醇增多癥，是腎上腺皮質(zhì)長期分泌過多糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的臨床癥候群。目前基于SSTR2靶點(diǎn)，已有多款上市藥物用于這類疾病的治療。
5. SSTR2臨床研究前景
SSTR2的臨床藥物研究前景十分廣闊，來自智慧芽藥物數(shù)據(jù)庫的信息顯示，全球有66個(gè)在研藥物針對SSTR2靶點(diǎn)，覆蓋60多種適應(yīng)癥，由53家研究機(jī)構(gòu)開展，涉及297項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其在研適應(yīng)癥包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肢端肥大癥、庫欣綜合征、糖尿病等。這些在研藥物類型多樣，包括多肽核素偶聯(lián)藥物、放射藥物、合成多肽、小分子化藥和抗體等。SSTR2在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，特別是在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和甲狀腺癌中，其表達(dá)率超過50%，通過抑制DNA合成和阻斷增殖等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，已有多種SSTR2相關(guān)的藥物上市，如(177镥)镥氧奧曲肽（Lutetium Dotatate LU-177；SSTR2）治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，門冬氨酸帕瑞肽（Pasireotide Diaspartat；SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR5）治療肢端肥大癥，以及Vapreotide Acetate醋酸伐普肽（SSTR2 x SSTR5）用于食管胃靜脈曲張。此外，基石藥業(yè)的雙特異性抗體CS-2012作為一款針對SSTR2的拮抗劑，已處于臨床前階段，正在研究其SSTR2治療實(shí)體瘤的潛力。這些研究不僅推動(dòng)了SSTR2在腫瘤治療中的應(yīng)用，也為自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等提供了新的治療方向。
| 藥物 | 靶點(diǎn) | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| (177镥)镥氧奧曲肽 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | SSTR陽性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | 晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | Novartis Pharmaceuticals Corp. | Advanced Accelerator Applications USA, Inc. | Advanced Accelerator Applications SA | Novartis AG | 批準(zhǔn)上市 |
| 門冬氨酸帕瑞肽 | SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR5 | 合成多肽 | 生長激素過多 | 庫欣綜合征 | 肢端肥大癥 | 垂體ACTH分泌過多 | 催乳素瘤 | 低血糖 | 神經(jīng)內(nèi)分泌癌 | 類癌 | Novartis Pharmaceuticals Corp. | Recordati Rare Diseases, Inc. | Camurus AB | 批準(zhǔn)上市 |
| 醋酸伐普肽 | SSTR2 x SSTR5 | 合成多肽 | 食管胃靜脈曲張 | Debiovision, Inc. | 批準(zhǔn)上市 |
| 醋酸生長抑素 | SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR4 x SSTR5 | 合成多肽 | 消化道出血 | 胰腺炎 | Lyomark Pharma GmbH | 批準(zhǔn)上市 |
| 177Lu-PNT2003 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | Lantheus Holdings, Inc. | POINT Biopharma Global, Inc. | POINT Biopharma Corp. | 申請上市 |
| Paltusotine | SSTR2 | 小分子化藥 | 肢端肥大癥 | 大腸類癌 | 盲腸腫瘤 | 回腸腫瘤 | 肝癌 | 惡性類癌綜合征 | 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Mayne Pharma, Inc. | 申請上市 |
| RYZ-101 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | SSTR2陽性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | ER陽性/HER2陰性乳腺癌 |乳腺癌 | Rayzebio, Inc. | Bristol Myers Squibb Co. | 臨床3期 |
| 177Lu-Satoreotide tetraxetan | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | 廣泛期小細(xì)胞肺癌 | 梅克爾細(xì)胞癌 | Ariceum Therapeutics GmbH | 臨床2期 |
| DG-3173 | SSTR2 x SSTR4 x SSTR5 | 合成多肽 | 肢端肥大癥 | Strongbridge Biopharma Plc | Aspire Pharma Ltd. | 臨床2期 |
| Re-188 P 2045 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 小細(xì)胞肺癌 | 胰腺癌 | Bayer AG | 臨床2期 |
| ZT-01 | SSTR2 | 小分子化藥 | 1型糖尿病 | 低血糖 | Zucara Therapeutics, Inc. | 臨床2期 |
| 177Lu-LNC1010 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 腫瘤 | SSTR2陽性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院（廈門市第一醫(yī)院 | 臨床1/2期 |
| SSO-120 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 | 實(shí)體瘤 | Ariceum Therapeutics GmbH | 臨床1期 |
| [99mTc]Tc-TECANT1 | SSTR2 | 多肽偶聯(lián)核素 | 診斷用放射藥物 | 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | Uniwersytet Jagiellonski | UMC Ljubljana | University of Ljubljana | 早期臨床1期 |
| [68Ga]Ga-DOTA-ST8950 | SSTR2 x SSTR5 | 小分子化藥 | 診斷用放射藥物 | 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | Universitätsspital Basel | 臨床前 |
| CRN-09682 | SSTR2 | 偶聯(lián)藥物 | 腫瘤 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | 臨床前 |
| CS-2012 | SSTR2 | 雙特異性抗體 | 實(shí)體瘤 | 基石藥業(yè) | 臨床前 |
| CS-5005 | SSTR2 | ADC | 實(shí)體瘤 | 基石藥業(yè)（蘇州）有限公司 | 臨床前 |
| [68GA]-MMC(TMZ)-TOC | SSTR2 | 抗體偶聯(lián)核素 | 診斷用放射藥物 | 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 | University of Texas Health Science Center at Houston | 藥物發(fā)現(xiàn) |
| WO2023250272 | SSTR2 | 雙特異性抗體 | 生殖細(xì)胞和胚胎腫瘤 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | 藥物發(fā)現(xiàn) |
表1. 靶點(diǎn)SSTR2的藥物研發(fā)最新進(jìn)展
為鼎力協(xié)助各藥企針對SSTR2靶點(diǎn)在NET神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病藥物方面的研發(fā)工作，CUSABIO推出SSTR2活性蛋白產(chǎn)品（Code: CSB-MP022725HU），助力您在SSTR2機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。
● Recombinant Human Somatostatin receptor type 2(SSTR2)-VLPs (Active)
The Specificity was validated by Western Blot. CSB-MP022725HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.
Immobilized Human SSTR2 at 10 μg/ml can bind Anti-SSTR2 recombinant antibody (CSB-RA022725MA01HU), the EC50 is 58.13-81.28 ng/mL
The presence of VLP-like structures was confirmed by TEM
Blocking experiment on Anti-SSTR2 antibody (CSB-RA022725MA01HU) between Human SSTR2-VLPs protein and CT26/Human SSTR2 Stable Cells (CSB-SC022725HU) by Flow cytometry.
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