多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的慢性炎性脫髓鞘疾病，其主要特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的多病灶分布和病程中的緩解復(fù)發(fā)，通常累及腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦等部位。

多發(fā)性硬化癥的病理特征包括炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)元變性、軸突損傷和反應(yīng)性膠質(zhì)增生。臨床癥狀因人而異，可能包括視覺(jué)和動(dòng)眼神經(jīng)異常、感覺(jué)異常、無(wú)力、痙攣、泌尿功能障礙以及輕微的認(rèn)知癥狀，其嚴(yán)重程度和類型取決于大腦和脊髓中受影響的區(qū)域。全球范圍內(nèi)，多發(fā)性硬化癥的患病率約為3/100,000，患者約有350萬(wàn)名。

多發(fā)性硬化癥的治療藥物主要包括免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等，在一定程度上能夠減輕癥狀、減緩疾病進(jìn)展，對(duì)于實(shí)現(xiàn)髓鞘再生和神經(jīng)元再生仍存在較大難度。主要藥物研發(fā)靶點(diǎn)列舉如下：

• CD20（MS4A1）: CD20是B細(xì)胞及其前體細(xì)胞表面的一種標(biāo)記物。通過(guò)靶向CD20，可以誘發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，從而清除B細(xì)胞，減輕MS的炎癥反應(yīng)。奧瑞利珠單抗（Ocrelizumab）是一種針對(duì)CD20的單抗類藥物，可以清除B細(xì)胞。臨床試驗(yàn)顯示，Ocrelizumab對(duì)復(fù)發(fā)或原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥有顯著療效。
• CD40L（CD40LG）：在MS中，CD40/CD40L通路的異常激活可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，從而引發(fā)炎癥和損傷。CD40L通過(guò)與其受體CD40的相互作用，在調(diào)節(jié)T細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞（尤其是B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞）之間的相互作用方面發(fā)揮著重要作用，從而影響與自身免疫疾病有關(guān)的一些重要功能。Frexalimab是一款靶向CD40L的單克隆抗體，能夠阻斷適應(yīng)性（T細(xì)胞和B細(xì)胞）和先天性（巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）免疫細(xì)胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L細(xì)胞通路，而不會(huì)耗盡淋巴細(xì)胞，目前已取得積極的臨床結(jié)果。
• IL17A：IL-17A作為一種促炎因子，通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)，招募免疫細(xì)胞至炎癥部位，并與其他細(xì)胞因子如TNF和IL-22等產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同促進(jìn)炎癥反應(yīng)的加劇。在MS中，這種炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的破壞，進(jìn)而引發(fā)一系列的臨床癥狀。此外，IL-17A還可能通過(guò)影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活性和功能，進(jìn)一步加劇神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab）是一種IL-17A抑制劑，通過(guò)特異性地結(jié)合IL-17A，阻斷其與其受體的相互作用，從而抑制IL-17A介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。研究表明，Secukinumab能夠顯著降低MS患者的疾病活動(dòng)度，減少新出現(xiàn)的炎性病灶數(shù)量，并改善患者的臨床癥狀。
• IL7R：IL-7信號(hào)的激活可以促進(jìn)T細(xì)胞的擴(kuò)增，并增加自身抗原的增殖，從而導(dǎo)致自身免疫的易感性。在MS患者中，IL-7R的表達(dá)水平通常較高，通過(guò)抑制IL-7R的功能，可以阻斷IL-7信號(hào)通路，從而抑制T細(xì)胞的擴(kuò)增和自身免疫反應(yīng)，達(dá)到治療MS的目的。目前，除了抗IL-7R單克隆抗體（Crebankitug）外，還有其他針對(duì)IL-7/IL-7R信號(hào)通路的抑制劑正在研發(fā)中。這些藥物可能通過(guò)不同的機(jī)制抑制IL-7信號(hào)通路的激活，從而為MS患者提供更加多樣化的治療選擇。
• CD52：CD52是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面的一種標(biāo)記物。針對(duì)CD52的單克隆抗體可以耗竭T、B和NK細(xì)胞，尤其是CD4+T細(xì)胞，從而減輕MS的炎癥反應(yīng)。阿侖單抗（Alemtuzumab）是一種針對(duì)CD52的單克隆抗體，可以耗竭T、B和NK細(xì)胞。臨床試驗(yàn)顯示，Alemtuzumab與干擾素相比，可以顯著降低年復(fù)發(fā)率，但殘疾進(jìn)展率相似。然而，阿侖單抗有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，特別是繼發(fā)性自身免疫性疾病。

其他如CD49d（ITGA4）、RGMA、CXCL13、CD4、CD6等也是多發(fā)性硬化癥藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物也在臨床研發(fā)中，并顯示出一定的療效。

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