【34期】前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選

日期：2025-04-02 11:18:27

01.靶點：IL12
應(yīng)用：自身免疫性疾?。ㄣy屑病、IBD等）
來源：Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis.Nat Aging,2025 Mar 13

圖源：10.1038/s43587-025-00816-2

近期發(fā)表于《自然-衰老》的研究由柏林夏里特醫(yī)學(xué)院Frank Heppner教授與Max Delbrück分子醫(yī)學(xué)中心Nikolaus Rajewsky教授團隊完成，揭示了炎癥信號分子IL-12促進阿爾茨海默?。ˋD）進展的機制。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，小膠質(zhì)細胞角色逆轉(zhuǎn)，分泌炎癥信號，IL-12在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中表達強烈，而IL-23受體表達極低，表明IL-12是推動AD癥狀的主要炎癥信號。IL-12會損傷成熟少突膠質(zhì)細胞和中間神經(jīng)元，隨著小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生更多IL-12，腦細胞受損增加，且功能性小膠質(zhì)細胞無法有效清除AD斑塊。在小鼠實驗中，阻斷IL-12信號傳導(dǎo)可恢復(fù)少突膠質(zhì)細胞和中間神經(jīng)元，改善軸突髓鞘穩(wěn)定性和突觸可塑性。人類腦組織分析也顯示AD患者大腦中IL-12蛋白表達增加，且與疾病晚期相關(guān)。已有IL-12抑制劑上市，研究團隊計劃啟動臨床試驗，認為AD治療需聯(lián)合療法，且可在疾病早期啟動治療。

02.靶點：TOMM20
應(yīng)用：前列腺癌
來源：A Mitochondrial Outer Membrane Protein TOMM20 Maintains Protein Stability of Androgen Receptor and Regulates AR Transcriptional Activity in Prostate Cancer Cells.Oncogene,2025 Mar 06

圖源：10.1038/s41388-025-03328-w

近日，廣東藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李雄教授團隊在《Oncogene》雜志上發(fā)表研究論文，揭示了線粒體外膜蛋白TOMM20通過調(diào)控雄激素受體（AR）蛋白穩(wěn)定性及其轉(zhuǎn)錄活性促進前列腺癌進展的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，TOMM20在前列腺癌組織和細胞中顯著高表達，且與AR的表達水平呈正相關(guān)。TOMM20缺失顯著減少了AR與基因啟動子區(qū)域的結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)錄。進一步研究表明，TOMM20通過SKP2介導(dǎo)的泛素化途徑調(diào)控AR蛋白的穩(wěn)定性，敲低TOMM20促進了AR蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解，不依賴經(jīng)典的熱休克蛋白途徑。這一發(fā)現(xiàn)明確了TOMM20是獨立于HSP70/HSP90之外的AR分子伴侶蛋白，為前列腺癌的治療提供了新的理論依據(jù)，TOMM20有望成為輔助診斷、預(yù)后及聯(lián)合治療的分子靶標(biāo)。

03.靶點： LAG3
應(yīng)用：癌癥免疫治療
來源：Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs.Cell,2025 Mar 06

圖源：10.1016/j.cell.2025.02.014

近日，上海科技大學(xué)王皞鵬課題組等合作在《Cell》雜志發(fā)表研究，揭示了LAG3受體激活的分子開關(guān)機制，并開發(fā)了基于功能性生物標(biāo)志物的療效預(yù)測體系。研究發(fā)現(xiàn)，LAG3受體結(jié)合配體后，K498位點多泛素化修飾，這一非降解的多泛素化修飾通過破壞BRS基序與膜磷脂的結(jié)合，促使LAG3胞內(nèi)信號域釋放，傳遞抑制性信號?；诖藱C制，研究團隊開發(fā)了LAG3功能評估的分子指示物，發(fā)現(xiàn)LAG3泛素化可作為開發(fā)LAG3靶向藥物的功能性指示物；同時開發(fā)了預(yù)測LAG3靶向治療療效的新型生物標(biāo)志物，聯(lián)合檢測LAG3和Cbl表達的功能性生物標(biāo)志物較傳統(tǒng)單一LAG3表達生物標(biāo)志物具有顯著優(yōu)勢，能夠更準(zhǔn)確區(qū)分治療獲益人群。

04.靶點：Plac1
應(yīng)用：頭頸鱗癌
來源：Plac1* Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenessis and Progression of Head and Neck Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 08

圖源：10.1002/advs.202417312

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院何悅教授團隊在《先進科學(xué)》發(fā)表研究，揭示頭頸鱗癌細胞關(guān)鍵亞群Plac1+腫瘤細胞與免疫抑制細胞Treg構(gòu)成促癌環(huán)路。研究發(fā)現(xiàn)，Plac1在頭頸鱗癌中特異性表達，其表達增強PI3K/AKT信號通路活性促進腫瘤進展，并通過CXCL11/CXCR3軸和PVR/TIGIT軸與Treg細胞互作，構(gòu)成促癌環(huán)路。這一發(fā)現(xiàn)明確了Plac1可作為頭頸鱗癌的治療靶點，為頭頸鱗癌精準(zhǔn)化治療奠定了理論基礎(chǔ)。

05.VDAC2
靶點：VDAC2
應(yīng)用：實體瘤免疫治療抵抗
來源：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy.Nature,2025 Mar 19

圖源：10.1038/s41586-025-08732-6

近日，《Nature》雜志發(fā)表的最新研究發(fā)現(xiàn)，線粒體蛋白VDAC2是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵“幫兇”。研究人員通過CRISPR-Cas9全基因組篩選發(fā)現(xiàn)，敲除VDAC2基因可顯著提升腫瘤細胞對CD8+T細胞的殺傷敏感性。在小鼠實驗中，VDAC2缺陷的腫瘤體積縮小70%，生存期延長3倍以上，且對耐藥性實體瘤同樣有效。研究揭示，VDAC2通過抑制BAK蛋白的激活阻止腫瘤細胞凋亡，而VDAC2缺失會導(dǎo)致線粒體DNA泄漏，觸發(fā)cGAS-STING信號通路，引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊。這一發(fā)現(xiàn)為破解實體瘤免疫治療抵抗提供了新策略，有望成為癌癥免疫治療的“游戲規(guī)則改變者”。

06.靶點：DNMT1
應(yīng)用：癌癥免疫治療
來源：DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity.Sci Immunol,2025 03 21

圖源：10.1126/sciimmunol.adm8251

2025年3月21日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬、孔祥謙團隊在《Science Immunology》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1通過表觀遺傳修飾和蛋白質(zhì)相互作用維持T細胞身份。他們研發(fā)出一種基于表觀遺傳小分子抑制劑的策略，可將T細胞重編程為具有NK細胞特征的NK樣細胞，增強其抗腫瘤活性。研究顯示，DNA甲基化抑制劑能誘導(dǎo)T細胞表達NK細胞受體，提升其識別和殺傷癌細胞的能力。聯(lián)合使用組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑可進一步提高重編程效率和抗腫瘤效果。這種NK樣細胞在人源化小鼠模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，為癌癥免疫細胞治療提供了新策略。

07.靶點：RIPK3
應(yīng)用：神經(jīng)病毒感染和谷氨酸興奮性毒性相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病
來源：The kinase RIPK3 promotes neuronal survival by suppressing excitatory neurotransmission during central nervous system viral infection.Immunity,2025 Mar 11

圖源：10.1016/j.immuni.2025.01.017

美國羅格斯大學(xué)Brian P. Daniels團隊在《Immunity》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)RIPK3在病毒感染下通過抑制興奮性神經(jīng)傳遞促進神經(jīng)元存活。研究顯示，在黃病毒感染的小鼠中，RIPK3敲除導(dǎo)致神經(jīng)元死亡率上升，而谷氨酸受體拮抗劑可提高存活率。RIPK3通過激活CaMKII和CREB，驅(qū)動神經(jīng)保護性轉(zhuǎn)錄程序，抑制谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，從而保護神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)揭示了RIPK3在神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中的新功能，為治療神經(jīng)病毒感染提供了潛在靶點。

08.靶點：CXCL12
應(yīng)用：心血管疾病、炎癥與免疫相關(guān)疾病
來源：CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations.Cell,2025 Mar 03

圖源：10.1016/j.cell.2025.02.005

美國斯坦福大學(xué)研究團隊在《Cell》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)CXCL12是冠狀動脈主導(dǎo)型的重要調(diào)控因子。通過分析超過61,000名受試者的血管造影數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CXCL12基因位點與冠脈主導(dǎo)型形成顯著相關(guān)。進一步研究顯示，該基因變異會破壞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，影響CXCL12表達水平，進而調(diào)控冠狀動脈的形態(tài)和主導(dǎo)型。在小鼠實驗中，Cxcl12表達降低會導(dǎo)致冠狀動脈主導(dǎo)型改變。此外，決定冠脈主導(dǎo)型的基因變異與冠心病風(fēng)險位點重疊，暗示胎兒時期冠狀動脈結(jié)構(gòu)與成年后心血管疾病風(fēng)險相關(guān)。

09.靶點：FoxO3
應(yīng)用：心血管疾病、肺纖維化等
來源：FoxO3 controls cardiomyocyte proliferation and heart regeneration by regulating Sfrp2 expression in postnatal mice.Nat Commun,
2025 Mar 14

圖源：10.1038/s41467-025-57962-9

暨南大學(xué)研究團隊在《Nature Communications》發(fā)表研究，揭示轉(zhuǎn)錄因子FoxO3通過調(diào)控Sfrp2表達，抑制Wnt/β-catenin信號通路，從而控制心肌細胞增殖及損傷心肌再生修復(fù)的分子機理。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3在出生后小鼠心臟中的表達逐步升高，敲除FoxO3可促進心肌細胞增殖并改善心功能。該研究為促進哺乳動物心肌再生提供了新思路及潛在干預(yù)靶點。

10.靶點：KPNB1

應(yīng)用：急性髓系白血病、腦膠質(zhì)瘤等

來源：Targeting KPNB1 suppresses AML cells by inhibiting HMGB2 nuclear import.Oncogene,2025 Mar 13

圖源：10.1038/s41388-025-03340-0

重慶醫(yī)科大學(xué)侯宇、陳哲及曾瀚慶團隊在《Oncogene》發(fā)表研究成果，發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)運蛋白KPNB1是干預(yù)急性髓系白血?。ˋML）的新靶點。研究顯示，KPNB1在AML患者中高表達且與不良預(yù)后相關(guān)。KPNB1通過轉(zhuǎn)運HMGB2蛋白入核，促進AML細胞DNA損傷修復(fù)。使用KPNB1抑制劑IPZ可降低AML細胞增殖并增加凋亡，且與Bcl-2抑制劑venetoclax聯(lián)合使用具有協(xié)同抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)為AML治療提供了新思路。

產(chǎn)品推薦

靶點	重組蛋白	貨號
CXCL12	Recombinant Mouse Stromal cell-derived factor 1 (Cxcl12), partial	CSB-EP006242MO1
DNMT1	Recombinant Human DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 (DNMT1), partial	CSB-MP007082HU
FoxO3	Recombinant Human Forkhead box protein O3 (FOXO3), partial	CSB-EP008836HU1
IL12A	Recombinant Human Interleukin-12 subunit alpha (IL12A)	CSB-EP011586HU
KPNB1	Recombinant Human Importin subunit beta-1 (KPNB1)	CSB-EP622929HU(A4)
LAG3	Recombinant Human Lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3), partial	CSB-EP012719HU1
PLAC1	Recombinant Human Placenta-specific protein 1 (PLAC1)	CSB-EP867193HU
RIPK3	Recombinant Human Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 (RIPK3)	CSB-EP897497HU
TOMM20	Recombinant Human Mitochondrial import receptor subunit TOM20 homolog (TOMM20), partial	CSB-MP618983HU
VDAC2	Recombinant Human Voltage-dependent anion-selective channel protein 2 (VDAC2), partial	CSB-MP025824HU

參考文獻

[1] Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis.Nat Aging,2025 Mar 13

[2]A Mitochondrial Outer Membrane Protein TOMM20 Maintains Protein Stability of Androgen Receptor and Regulates AR Transcriptional Activity in Prostate Cancer Cells.Oncogene,2025 Mar 06

[3]Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs.Cell,2025 Mar 06

[4]Plac1* Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenessis and Progression of Head and Neck Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 08

[5]VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy.Nature,2025 Mar 19

[6]DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity.Sci Immunol,2025 03 21

[7]The kinase RIPK3 promotes neuronal survival by suppressing excitatory neurotransmission during central nervous system viral infection.Immunity,2025 Mar 11

[8]CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations.Cell,2025 Mar 03

[9]FoxO3 controls cardiomyocyte proliferation and heart regeneration by regulating Sfrp2 expression in postnatal mice.Nat Commun,2025 Mar 14

[10]Targeting KPNB1 suppresses AML cells by inhibiting HMGB2 nuclear import.Oncogene,2025 Mar 13

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